În 1924 Gramsci a fost ales în parlament, în noiembrie 1926 a fost arestat, în iulie 1928 condamnat de justiţia fascistă la 20 de ani închisoare. În condiţiile grele ale detenţiei, Gramsci a continuat să scrie importante lucrări teoretice şi politice. În 1937 a murit distrus de regimul de detenţie, în spitalul închisorii.

S-a ocupat de probleme de filozofie, estetică, istoria literaturii, istorie, economie, sociologie. În centrul atenţiei cercetărilor lui filozofice s-au situat problemele materialismului istoric. După Gramsci, filozofia lui Marx reprezintă o fază superioară în dezvoltarea gîndirii mondiale. Originalitatea concepţiei lui Marx rezidă, după Gramsci, în primul rînd în „concepţia istoricistă a realităţii“, în „perspectiva praxisului“, a unităţii indisolubile a cunoaşterii şi acţiunii, în caracterul ei deschis, critic, în umanismul său de tip nou. În teoria cunoaşterii Gramsci a accentuat latura activă, constructivă a gîndirii, caracterul deschis şi procesual al obiectivităţii cunoaşterii.

Gramsci este unul dintre reprezentanţii dezvoltării creatoare a teoriei lui Marx în sec. 20. A subliniat valoarea dialecticii în rezolvarea problemelor socialismului ştiinţific; opera sa este considerată prima încercare de a defini o cale italiană a socialismului, ca soluţie proprie izvorîtă din tendinţele istorice şi din structura societăţii italiene. A introdus în limbajul teoretic al materialismului istoric conceptele de „hegemonie“, de „bloc istoric“, de „partid politic“ înţeles ca „intelectul colectiv“. Gramsci este un critic al curentelor idealiste din filozofia contemporană (neokantianismul, neopozitivismul, neo-hegelianismul).

Opera sa, scrisă aproape în întregime în închisoare, este cuprinsă în 33 de caiete (Caiete din închisoare) şi a fost tipărită postum, începînd cu anul 1947, în 8 volume: 

I. Scrisori din închisoare (trad. rom. 1955)
II. Materialismul istoric şi filozofia lui Benedetto Croce
III. Intelectualii şi organizarea culturii
IV. Reînălţarea (Il Risorgimento)
V. Note asupra lui Machiavelli, asupra politicii şi a statului modern
VI. Literatura şi arta naţională
VII. Trecut şi prezent
VIII. Ordine nouă

În limba română au mai apărut Opere alese (1969), Scrieri alese (1973).